Chalon-sur-Saône porte dans son nom une énigme qui remonte aux Gaulois. Les linguistes hésitent encore: le mot vient soit de « hauteur » en ligure, soit de « cheval » en gaulois. Ce dernier sens aurait du sens, car les Gaulois se consacraient avec passion à l'élevage des chevaux, et le terme a fini par supplanter le latin classique « equus ». Jules César mentionne la cité sous le nom de Cavillonum dans la Guerre des Gaules, et c'est déjà un carrefour majeur.
Les Romains en firent un nœud stratégique. La via Agrippa passait par là, reliant Lyon à Autun puis Boulogne-sur-Mer, avec des embranchements vers Langres, Besançon et Mayence. Cavillonum devint le centre commercial et artisanal le plus important des Éduens, avec son port fluvial sur la Saône. Quand l'Empire se fragilisa, on construisit une enceinte pour la défendre, réduite alors à 15 hectares.
Au Moyen Âge, la ville fut capitale officieuse du premier royaume de Bourgogne, bien que son titre officiel appartînt à Orléans. Sous le roi Gontran, probablement entre 561 et 592, on y éleva un palais royal mérovingien dominant les berges. Rebâti au XIVe siècle, il devint prison et palais de justice au XVIIIe siècle avant d'être rasé en 1851. Chalon accueillit douze conciles entre le Ve et le XIe siècle, dont celui de 813 qui imposa à tous les moines la règle de saint Benoît. La cité subit raids sarrasins, incendies, sièges: détruite en 732, incendiée en 834, prise par les Hongrois en 937. Elle revint à la couronne de France après 1478.